摘要：目的:辨证论治是中医理论的主要特色,也是中医临床实践的基本方法。由于中医理论的抽象化以及中医临床实践...目的:辨证论治是中医理论的主要特色,也是中医临床实践的基本方法。由于中医理论的抽象化以及中医临床实践的灵活性,导致中医证候标准化定义及临床规范化实践的开展十分困难。围绕中医证候的现代化研究,相关领域学者进行了大量的尝试。证候辨识理论与技术方法创新,为中医证候的研究与应用提供了新思路。然而,临床实践规范的不统一以及客观化、定量化分析方法的缺乏仍是当前中医现代化发展的主要阻碍。因此,本研究尝试以功能性胃肠病中的功能性消化不良及腹泻型肠易激综合征为例,贴近临床应用实际需求,引入“证素”及“机元”理论等现代辨证理论和技术方法,通过传统统计学方法、现代高级测量理论及计算机自适应测试方法等多学科技术融合,建立“病证结合”的中医证候层次化、多维度定量化分析模型及其应用技术体系。通过系统化的证候量化测评平台的研发,探索中医证候量表的临床实证模式,建立基于多维计算机自适应测试的FGIDs中医量化辨证方法学,从而为推动中医证候量化研究成果的临床实证及应用转化提供研究范例。方法:1.研究资源整合结合前期研究基础及本阶段研究设计,围绕功能性消化不良及腹泻型肠易激综合征两个病种,在中医“胃痛”、“胃痞”及“泄泻”病范畴内,通过文献回顾、小组讨论及专家评议等系列方法,对各病种中医临床诊疗指南及专家共识意见等文献资源,以及中医证候测评量表及条目库以等数据资源进行整理,实现研究资源的系统整合。2.基础框架构建基于文献资源整理成果,引入“证素”及“机元”理论及分析方法,通过对各病种常见中医证候及其辨识要点、核心病因病机及临床特征的分析与提取,建立各病种中医证候理论测量模型的基础框架,形成各病种以“疾病-证候-证素-临床表征”为基本模式的多维度、层次化结构框架,为中医辨证理论模型的构建提供基础原型。3.临床调查采用回顾性与前瞻性研究联合设计,分两阶段开展临床病例调查。通过第一轮回顾性病例调查完成临床病例采集,并运用传统数理统计方法与现代高级测量技术相结合组合的方式进行模型构建及数据分析,为模型量化研究提供基础数据资源。第二轮调查采用前瞻性研究设计,采集临床病例资料用于诊断模型的科学评价。所有病例资料皆源自于自2015年10月至2017年10月期间于广州中医药大学第一附属医院及合作研究单位就诊,经脾胃病5位临床专家(其中包括国家级名中医两名,广东省名中医两名)诊断为腹泻型肠易激综合征及功能性消化不良,中医诊断属“胃痛”、“胃痞”及“泄泻”病范畴的功能性胃肠病患者。两轮调查设计样本量1400例。其中各临床病例的西医诊断标准主要参考《功能性胃肠病罗马Ⅳ诊断标准》中关于功能性消化不良及腹泻型肠易激综合征的诊断标准定义。运用前期建立的中医证候量化测评工具,对个人信息,临床症状或体征的量化测评结果和专家辨证及辨证要素诊断结果等信息进行采集。4.理论模型构建以理论框架为基础,结合临床调查结果,分析提取各病种的核心中医证候及辨证要素,同时依据中医理论关于各证候的定义及病机阐述,建立临床表征与各辨证要素的对照关系。结合各临床表征的临床分布特点,经专家小组评议,剔除与各辨证要素理论关联度较小的临床表征,最终实现“证候-辨证要素”及“症状-证候要素”的分层优化。从而形成以功能性消化不良及腹泻型肠易激综合征为顶层结构,胃痛、胃痞、泄泻三个中医疾病为根节点,以各病种常见中医证候及辨证要素为核心连接层,以临床表征为子节点的多维度、层次化的辨证理论模型。5.模型约简与定量优化在理论模型的基础上,结合临床数据分布特征,运用Logistic回归分析、结构方程模型与多维项目反应理论相结合,完成各病种核心辨证要素及临床表征的提取和定量化评价。本步骤使用最大似然估计的前进法(Forward:LR)作为逐步回归变量选择方法。其中选入变量的显著性水准为0.05,剔除变量的显著性水准为0.10。在SPSS 22中通过多因素Logistic回归完成对调查表中的各变量与辨证要素的相关性分析,依据各自变量的统计效能,提取与各辨证要素呈正相关的临床表证,实现研究变量的初步筛选及模型结构的约简和优化。结合Logistic回归分析结果,在AMOS 21中运用结构方程模型对各辨证模型结构进行评价。以理论模型为初始结构,运用临床调查数据分病种进行评价。模型结构的评价标准参照验证性因子分析的常用评价指标。以MI指数(Modification Indices)为主要参考,对模型结构进行调整和优化,通过修正观察变量归属,提高模型总体拟合度和解释性。运用多维项目反应理论进一步分析各观察变量的多维度测量能力。结合临床调查数据,在R语言程序中,以Quasi-Monte Carlo EM算法为核心算法,对胃痛、胃痞及泄泻病中医证候量化辨识模型的条目参数及测量属性进行拟合分析与评价,建立起各辨证要素与证候间定量化的多维度相关关系。以因子载荷和多维区分度为主要指标进行条目质量评价,并依据条目测评维度绘制条目信息曲线或条目信息曲面评估其测评能力。6.计算机自适应测试在多维项目反应理论分析建立的多维度量化模型的基础上,基于计算机自适应测试技术进行FGIDs中医证候测试平台构建并完成其科学属性考评。其中项目反应模型以各病种多维项目反应理论分析结果为基础,从各模型中提取中等以上质量条目,形成自适应测试条目池。初始条目以各病种典型临床表征为主,采用最大信息矩阵法(Maximum determinant of the information matrix)进行备选条目选择,并采用MAP(Maximum a posteriori estimation)算法进行能力水平评估。以各维度测试得分标准差SE<0.3为精度控制条件,最小答题数量为20条作为测试结束条件。最终建立以“病证结合”为基本理念的计算机自适应测试程序。在计算机自适应测试的基础上,遵循软件工程开发的规范流程和技术方法,采用快速原型模式进行测试平台构建。结合临床业务需求,采用Browser/Server架构设计测试平台。系统架构采用MVC(Modeler-View-Controller)三层架构设计。系统技术方案采用Python、R以及HTML5等多编程语言方案进行功能实现。7.科学属性评价以五位中医临床专家的诊断意见为标准参照,运用ROC曲线分析,确定各辨证要素的自适应测试诊断阈值。通过绘制散点图对前瞻性病例的自动化测评结果进行定性评价。并运用Kappa检验及配对卡方检验实现自动化诊断结果与临床诊断结果的一致性及差异性分析,从而模型的准确性、可行性及科学性的全面评价。结果:通过研究资源整合,共收集功能性胃肠病相关临床调查量表6份,诊断条目库4份,功能性胃肠病中医“证型-证素-症候”辨证理论模型及对照表1份。通过文献检索,共收集腹泻型肠易激综合征及功能性消化不良临床诊疗规范、权威指南和专家共识8份,涵盖中医证型28个。根据文献检索结果中关于各证候的定义及辨识标准阐述,以条目池为基础,抽取梳理功能性消化不良与腹泻型肠易激综合征范围内,中医胃痛病中医证候测量条目177条,胃痞病中医证候测量条目155条,以及泄泻病中医证候测量条目174条。三个病种测量条目汇总成《功能性胃肠病中医证候要素临床调查表》,涵盖相关测量条目共计209条。通过临床调查共纳入临床病例共1454例,其中胃痛病人478例(32.86%),胃痞病人502例(34.54%),泄泻病人474例(32.60%)。研究样本涵盖中医证候28个,主要证候为肝郁脾虚、脾虚湿阻、脾胃虚弱、肝胃不和、脾胃湿热、肝郁气滞、脾虚气滞以及脾胃虚寒,累计占总病例77.92%。对于胃痛病,提取7个辨证要素包括“胃”、“脾”、“肝”、“气滞”、“气虚”、“阴虚”和“湿”。对于胃痞病,提取7个辨证要素包括“胃”、“脾”、“肝”、“气滞”、“气虚”、“热”和“湿”。对于泄泻病,提取8个辨证要素包括“胃”、“脾”、“肝”、“气滞”、“气虚”、“阳虚”、“湿”和“热”。结合临床调查结果,本研究将以上三个病种的共计22个辨证要素作为中医证候分析的核心节点,构建了胃痛、胃痞和泄泻病三个病种的多维度、层次化中医辨证理论模型。在中医辨证理论模型的框架下,经过Logistic回归分析,最终得到胃痛病各个要素相关体征共计114项,各要素正相关条目累计99项,去除要素间重复关联条目,最终整理得正相关条目共计73项。对于胃痞病,提取各个要素相关体征共计107项,各要素整合正相关条目共计61项。对于泄泻病,提取各个要素相关体征共计113项,各要素整合正相关条目共计72项。各病种中多数辨证要素回归模型与中医理论及临床辨证规律相符,模型的解释性良好。针对各病种内辨证要素模型存在变量交叉及拟合度不足等问题,运用结构方程模型建立要素的联合模式,从而实现模型调整和优化,最终建立了“肝-气滞”,“脾-气虚”及“脾-湿”要素联合模型。联合模型的拟合度及解释性较于原始要素模型的拟合度得到优化,模型的总体解释性得到提高。结合辨证理论模型及Logistic回归分析结果,在各病种范围内,以各辨证要素为潜变量,以各要素正相关条目为观察变量,运用多维项目反应理论进行辨证模型定量化分析。经分析评价,功能性消化不良胃痛病量化辨证模型的测评条目中,中等以上质量条目(MDISC>0.5)54条,其中优质条目(MDISC>1.5)16条。功能性消化不良中医胃痞病量化辨证模型的测评条目中,中等以上质量条目39条,其中优质条目15条。腹泻型肠易激综合征中医泄泻病量化辨证模型的测评条目中,中等以上质量条目53条,其中优质条目17条。各模型中因子载荷大于0.3的临床表征与各要素定义及临床规律具有良好的一致性,模型的解释性较好。在上述三个量化模型的基础上,建立了中医证候量化辨识计算机自适应测试程序,并实现了各临床病例资料辨证要素自动化评估。受试者在可交互界面中通过辨病条目完成病种识别,系统依据病种识别结果进入证候量化测评逻辑。依据受试者临床症状及严重程度,模型实现自动化的多维辨证要素能力水平评估。测评完成后,系统通过可视化接口对多维测评结果以雷达图的形式展示,为当次测评结果提供全面、直观的定量化展示。此外,系统以曲线图的形式展示患者的多次测评结果,为阶段性的病情评估以及疗效评价提供辅助媒介。以中医临床辨证结果作为检验变量,经ROC曲线分析评价,各病种辨证要素模型的曲线下面积达到0.8以上,模型诊断与临床诊断具有较好的一致性。通过绘制散点图对验证数据集证候诊断结果进行定性评价,并初步确定了各要素模型的诊断阈值。经Kappa检验及配对卡方检验,胃痛病中“胃”、“气虚”、“肝-气滞”及“湿”四个要素的自适应诊断与临床医师诊断结果的差异性无统计学意义,其中以“湿”要素的Kappa系数最高,达到0.8以上,提示该要素的自适应诊断结果与临床医师诊断具有高度一致性。胃痞病以“热”要素的Kappa系数最高,而泄泻病中“热”及“湿”两个要素的Kappa系数均达到0.75以上,提示自适应对各要素诊断结果与临床医师诊断具有高度一致性。而部分要素诊断一致性不足,一方面考虑本研究样本量不足有关,模型精度仍需在更大样本的基础上进行优化。另一方面,阈值形式及其确定方法也需进一步优化,以更贴近临床诊断需求。结论:本研究以腹泻型肠易激综合征及功能性消化不良为例,基于多维计算机自适应测试进行功能性胃肠病中医证候多维度、层次化、定量化分析的科学实践。通过传统统计学方法与现代测量理论和技术方法相结合,建立了以“疾病-证候-证素-症状”为基本架构的功能性消化不良与腹泻型肠易激综合征,中医胃痛、胃痞及泄泻病证候量化模型,构建了以经典统计分析方法与结构方程模型、多维项目反应理论等现代测量技术相结合,以计算机自适应测试为应用基础的功能性胃肠病中医证候多维度、定量化测量的系统方法,为中医证候定量化分析提供了新的方法学范例。从临床实际应用环境及其业务需求出发,结合当前大数据技术及互联网发展的新趋势,综合运用数理统计、计算机技术、数据可视化技术及现代高级测量技术,为跨时域、跨地区的资源整合与数据共享提供工程化的实践方案。有效地填补国内量表研究工作平台研发方面的空白,并为推动中医证候量表的临床实证提供新的技术方案和工作模式。更多还原显示全部
