摘要：阿尔茨海默症(AD)是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病,临床上表现为认知和记忆功能不断恶化,日常生活...阿尔茨海默症(AD)是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病,临床上表现为认知和记忆功能不断恶化,日常生活能力进行性减退,并有各种神经精神症状和行为障碍。随着社会的发展,我国人口老龄化程度不断加剧,AD患病率也逐渐增加,给家庭和社会带来了沉重的负担。AD的发病机制迄今未明,一般认为都是由于遗传与环境等多因素共同作用的结果。近年来,随着生命科学的迅猛发展,特别是各种组学技术的广泛应用,产生了大量的高通量生物数据,为深入研究和认识复杂疾病(包括AD)的发生发展提供了新的思路和方法。当前采用生物信息学和系统生物学的研究策略与方法,整合各层面的数据,并对数据进行合理有效地分析,对于进一步阐明AD的分子机制及其治疗具有重要的意义。本文一方面从已报道的AD相关基因出发,利用多种数据资源,结合计算系统生物学的分析方法,建立AD特征网络,分析重要功能模块,并预测新的AD相关基因。另一方面,利用离子组学的研究方法,深入探讨了AD进展过程中矿物元素的变化特征谱,并初步揭示了硒酸钠干预AD转基因小鼠的潜在新机制。主要的研究工作包括:(1)构建了全面的AD相关基因数据库,建立AD特异性蛋白互作网络并深入挖掘重要模块,预测AD相关新基因。我们通过大量查阅文献和其他已有信息,建立了较为全面的AD相关基因数据库,包括1132个AD相关基因。通过功能富集分析,发现AD相关基因编码蛋白与NADH脱氢酶的活性、氧化还原酶活性、酶结合能力、受体结合能力等功能显著关联,并与能量代谢、呼吸电子传递、ATP合成以及解偶联蛋白的热产生等代谢通路关系密切。在此基础上,利用目前最大的脑全基因组表达数据库Allen Brian Atlas(ABA)中多种人脑基因表达数据集,结合加权基因共表达网络分析,发现了多个AD已知基因富集的重要功能模块,并预测了若干潜在的AD相关新基因。这些结果对于进一步认识AD发生发展的复杂分子机制提供了有用的信息。(2)在离子组水平上揭示了AD发生发展的矿物元素网络特征,并探讨了硒酸钠干预AD转基因小鼠的潜在新机制。我们利用WT小鼠与3×Tg-AD鼠,通过是否补充高剂量硒酸钠,开展了多组别多时间点的离子组检测与分析,研究了大脑中15个元素的浓度变化及其相互作用。结果表明,大多数可能成为AD危险因子的元素在6个月的硒酸钠补充后浓度明显降低,特别是铁,其水平在早期就基本被逆转到正常状态。元素相关性网络分析表明,长期补充硒酸钠可改变硒和其他元素的复杂动态关系,而部分关系的改变可能与AD症状的缓解密切相关。该研究应有助于我们理解硒酸钠干预AD的潜在新机制。更多还原显示全部
