摘要：细菌感染性的疾病一直是人类生命健康安全的重要威胁之一,伴随着抗生素的滥用,耐药菌感染情况日益严重。因...细菌感染性的疾病一直是人类生命健康安全的重要威胁之一,伴随着抗生素的滥用,耐药菌感染情况日益严重。因此,寻找新的作用靶点和新型抗菌药物是众多药物学家的重要工作目标。丝状温度敏感蛋白Z(Filamentous temperature-sensitive protein Z,FtsZ)由于自身的高度保守性及重要性被认为是发展新型抗菌药物的理想靶点。最近的研究表明以喹啉为母体进行修饰和改造得到的衍生物对抗菌起到积极的作用,并且对FtsZ的正常聚合和GTP酶活性都有一定的抑制作用。本课题组在前期工作中设计合成了一系列芳香乙烯喹啉衍生物,本论文中对该系列的衍生物做了抗菌活性评价及其与FtsZ作用机理的研究。本论文的主要内容包括:(一)在抗菌活性的研究中:1、通过体外抗菌活性测试可以发现,芳香乙烯喹啉衍生物对革兰氏阳性菌的效果优于革兰氏阴性菌,部分化合物作用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐万古霉素大肠杆菌(VRE)的MIC值可以达到1-4μg/mL,并且引入哌啶、吡咯烷和吲哚基团对抗菌效果有着积极的作用。2、在细菌形态学研究中,抗菌效果较好的化合物a4、a12、a13和a19在不损坏细菌细胞膜结构的基础上抑制细菌分裂,致使细菌分裂受阻而不断延长至50-140μm,最终导致细菌死亡。3、化合物与甲氧西林具有一定的协同作用,并且该系列化合物能够有效降低出现药物耐受性的频率。4、芳香乙烯喹啉衍生物普遍具有一定的细胞毒性。(二)在与FtsZ作用机理方面的研究中:1、在FtsZ的GTP水解酶活性的测定实验中,a4、a12和a13表现为抑制作用,与a19的促进作用有所不同;并且a4和a19都是以剂量依赖的形式对FtsZ聚合有较强的干扰作用。2、化合物不仅能抑制细菌分裂,而且能够有效地干扰Z环的正常形成。3、在分子模拟探究中,化合物可通过碳-氢键、磷酸σ键和磷酸阴离子间的相互作用与FtsZ蛋白的氨基酸残基产生相互作用,这可能对提高化合物的抗菌活性有着显著的作用。本论文的研究结果表明,芳香乙烯喹啉衍生物在抗菌药物的开发具有一定优势,特别是在引入哌啶、吡咯烷和吲哚基团对抗菌活性的提高有着显著影响。另外,对细菌耐受性和与甲氧西林的联合用药都有一定的促进作用,而且该系列化合物能够通过影响酶活性对FtsZ蛋白的聚合和Z环的形成造成干扰作用,但是,该类化合物的细胞毒性有待进一步降低。更多还原显示全部
