导　　师： 徐评议

学科专业： J0204

授予学位： 博士

作　　者： ;

机构地区： 中山大学

摘　　要： 帕金森病(Parkinson Disease,PD)是世界第二大神经变性疾病。自从1963年Greer等证实了黑质中多巴胺神经元变性缺失是PD的主要病理特征以来,科学家一直在探讨引起黑质多巴胺能神经元缺失的因为。研究多巴胺能神经元死亡的分子信号转导机制,对揭示PD发生、发展的本质,寻找其药物治疗靶点,具有重要的研究意义。　　 6-羟基多巴(6-hydroxydopamine,6-OHDA)是一种常用于建立PD离体与在体模型的神经毒物。有报道,在生理状态下,人体中枢神经系统的多巴胺在代谢过程中也会产生中间产物6-OHDA。研究发现,在PD患者中脑黑质内,6-OHDA水平偏高,可损伤中脑黑质致密部的多巴胺能神经元,引起神经元内多巴胺代谢的异常,多巴胺能神经元特征性指标酪氨酸羟化酶(Tyrosine hydroxylase,TH)表达的下降,最终导致多巴胺能神经元的死亡。因此,应用6-OHDA建立模型可很好地研究多巴胺能神经元损伤的分子信号转导机制,了解PD发病的过程。　　 凋亡是细胞死亡的一种重要形式,大量离体、在体研究表明,凋亡是一种与PD密切相关的重要分子机制。有研究小组报道,在PD患者黑质致密部中可观察到原位DNA碎片的出现;也有学者发现,在黑质致密部的多巴胺神经元中观察到核固缩、凋亡小体的出现。这些均提示,黑质致密部的多巴胺神经元很有可能发生了凋亡。众多应用6-OHDA研究PD的实验表明,6-OHDA可引起多巴胺能神经元的凋亡。研究发现,向大鼠单侧黑质注射6-OHDA后,可在黑质区域观察到DNA断裂、细胞固缩等凋亡特异性的形态学改变;在离体实验中,6-OFIDA能激活大鼠中脑原代多巴胺神经元的caspase-3、PARP(poly ADP-ribose polymerase),引起细胞凋亡。然而,6-OHDA引起多巴胺能神经元凋亡的机制并未完全清楚。有证据显示,6-OHDA是通过激活MN9D多巴胺能神经元中的caspase-9,进而启动内源性细胞凋亡信号通路,�

关 键 词： 帕金森病 多巴胺能神经元 蛋白表达 组成性激活突变体 细胞凋亡

领　　域： [医药卫生—神经病学与精神病学] [医药卫生—临床医学]