导　　师： 刘超

授予学位： 博士后

作　　者： ;

机构地区： 中山大学

摘　　要： 肝胆系肿瘤是一类恶性程度高、异质性大的肿瘤。尽管我们在肝胆系肿瘤的早期诊断、手术切除和综合治疗等方面取得了长足的进步，但肝胆系肿瘤的五年生存率提高并不明显。免疫微环境因素在促进肿瘤进展中发挥了重要作用。近年来，以抗PD-1/PD-L1为代表的靶向肿瘤微环境因素的疗法已应用于治疗多种肿瘤(包括肝胆系肿瘤)。尽管这一疗法的问世为肝胆系肿瘤的临床治疗提供了新思路，但是同样面临了治疗有效率低、治疗敏感患者筛选标准尚不完善及治疗耐受等诸多问题。深入研究肝胆系肿瘤微环境与肿瘤细胞之间及微环境各组分之间的密切相互作用，有望为上述问题的解决提供线索。本研究旨在探究肝胆系肿瘤微环境调控肿瘤进展的新亚群、新机制、新靶点。主要结果阐述如下:　　(一)本章研究以肝癌为模型，结合体内外实验分析了CHI3L1在肝癌组织中的表达分布特征、临床意义及相关机制。结果:1)聚焦于组织浸润免疫细胞，CHI3L1的表达主要分布在正常组织和癌组织的交界处，即癌旁间质区域。2)癌旁间质区的DC是表达CHI3L1的主要细胞亚群。3)癌旁间质区域CHI3L1的表达与患者不良预后、肿瘤分化等级和转移显著正相关。4)癌旁间质DC通过旁分泌CHI3L1激活侵袭前沿肿瘤细胞的β-Catenin进而增加肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。5)肿瘤细胞来源的可溶性因子诱导间质DC自分泌TNFα促使CHI3L1的分泌。6)肝原位成瘤模型中，中和CHI3L1能显著延缓肿瘤进展。　　(二)本章研究以肝门部胆管癌为模型，结合单细胞测序技术、临床样本检测及体外实验模型，解析了pCCA的微环境组分的异质性及免疫抑制分子在组织中的分布特征及其临床意义。结果:1)从49693个细胞中注释了25961个B细胞(52％)、12967个T细胞(26％)、2229个单核/巨噬细胞(4％)、3534个浆细胞(7％)、

关 键 词： 肝胆系肿瘤 免疫微环境 树突状细胞 巨噬细胞 肿瘤进展

领　　域： [医药卫生—肿瘤] [医药卫生—临床医学]