导　　师： 黄民

学科专业： J0706

授予学位： 博士

作　　者： ;

机构地区： 中山大学

摘　　要： 本研究通过采用放射性同位素标记、Cocktail探针药物结合现代色谱技术、以及分子生物学技术、酶活性分析等现代药理学方法，较系统地研究了rhTα1药物动力学特征和对主要药物代谢酶的影响。 第一部分rhTα1在大鼠体内的药动学研究。 目的：掌握大鼠皮下注射rhTα1的吸收、分布、排泄等药动学特征，为rhTα1的临床试验和给药方案设计提供参考。 方法：建立<'125>I同位素标记示踪和TCA沉淀蛋白相结合的方法，测定rhTα1单次给药后血药浓度．时间数据、计算药动学参数、生物利用度，测定血浆蛋白结合率、不同时间段组织药物含量，不同时间段尿、粪、胆汁的药物含量。 结果：(1)大鼠皮下注射rhTα1150、300和600μg/kg后，三个剂量的消除相半衰期(t<,1/2ke>)范围为5.33～6.47h，平均606h;平均清除率为0.05 L/kg/h;T<,peak>均值为1.0h;C<,max>为316.20、591.91、1302.92ng/mL;AUC<,0-24h)分别为2891.11、4584.26和12150.30h·ng/mL，C<,max>和AUC<,(0-24h)>均与剂量呈正相关。(2)大鼠皮下注射rhTα1的绝对生物利用度为94.9﹪。(3)rhTα1与血浆蛋白平均结合率为10.7﹪。(4)大鼠皮下注射rhTα1后，绝大多数组织含药量均于给药后1h达到最高，在以后时间内含药量逐渐下降。大部分时间点以肾脏含药量最高，脑组织含量最低。(5)大鼠皮下注射rhTα1后，在120h内有82.6﹪放射性从尿中回收，7.6﹪从粪中回收，提示该药主要经肾由尿排泄。 结论：大鼠皮下注射rhTα1后的药物消除符合一房室模型，呈线性动力学特征;表现出较快和良好的吸收，皮下注射rhTα1的绝对生物利用度较高，血浆蛋白结合率较低，在组织内广泛分布并能较快地消除，大部分时间以肾脏含药量最高，该药主要经肾由尿排泄。 第二部分rhTα1对大鼠肝微粒体细胞色素酶P450活性的影响。 目的：研究rhTα1对大鼠�

关 键 词： 重组人胸腺肽 药物动力学 细胞色素 谷胱甘肽 转移酶 尿苷 二磷酸葡糖醛酰转移酶 药物代谢

领　　域： [医药卫生—药理学] [医药卫生—药学]