导　　师： 刘云军

授予学位： 硕士

作　　者： (）;

机构地区： 广东药科大学

摘　　要： 癌症一直是世界性医疗难题,高复发率和致死率使其成为难以攻克的疾病。目前的治疗方式主要有手术切除、化疗、放射治疗。近年来,越来越多的患者综合考虑各方面因素而选择化学疗法。同时,研究者们的目光也更多聚焦在化疗领域,致力于高效低毒化疗药物的探索。在多样化抗肿瘤药物蓬勃发展的今天,金属配合物被很多科学家青睐,并且取得了很多突破性成就,如顺铂、奥沙利铂等,但是在应用方面还有很多难题尚未解决。因此,寻找出具有特异性、靶向性、高效低毒的抗肿瘤药物是我们所迫切需求的。本论文合成并纯化一个系列钌(Ⅱ)配合物和三个系列铱(ⅡI)配合物,通过体外毒性评价,发现其中大部分化合物对筛选肿瘤细胞株具有一定毒性,随后对其抗肿瘤机制进行深入探究。然而其中有3个铱(ⅡI)配合物对肿瘤细胞几乎无毒,我们采用卵磷脂及功能化磷脂将其制成具有靶向性的长循环制剂。以质谱、红外、紫外、荧光、透射电镜、粒径仪、H NMR、C NMR等相关仪器对合成药物进行表征,并对其抗肿瘤活性及机制进行研究与讨论。本论文从以下几个方面评价所选药物的抗肿瘤活性及其机制:首先通过MTT比色法对配合物体外毒性进行检测,结果发现这些配合物对特定肿瘤细胞株的增殖有很好的抑制效果。然后通过DAPI、AO/EB染色法、亚细胞定位实验,发现配合物能顺利地进入细胞内并引起肿瘤细胞发生凋亡形态学变化。通过分子对接模拟药物对DNA的作用,粘度测定实验分析药物对ctDNA的影响以及运用彗星实验研究配合物对细胞内DNA影响。结果表明配合物能引起DNA损伤,发生片段化。应用流式检测技术测定配合物对细胞周期及凋亡的影响,发现配合物可使有丝分裂阻滞在某个期内,同时引起细胞凋亡发生。应用荧光显微镜、高内涵细胞成像分析系统和流�

关 键 词： 钌 配合物 铱 配合物 抗肿瘤 线粒体 溶酶体

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