导　　师： 王一飞

授予学位： 硕士

作　　者： ;

机构地区： 暨南大学

摘　　要： Bre是一种进化上高度保守的蛋白，现有报道主要集中于其抵抗细胞凋亡和促进DNA损伤修复方面。Bre在干细胞成骨分化方向虽有报道，但均只停留在现象层面没有涉及具体分子机制。大量研究显示p53在成骨分化过程中发挥着重要的调控作用，但目前对于成骨分化过程中调控p53的分子机制尚需进一步研究。　　本论文发现Bre蛋白在小鼠骨组织高表达且在干细胞成骨分化过程中显著上调。通过沉默及过表Bre和裸鼠皮下成骨实验证实Bre可促进成骨分化。沉默Bre导致细胞内p53蛋白水平的上升进而阻碍成骨分化，而沉默或抑制p53均可逆转此成骨分化障碍现象，机制研究表明Bre可通过直接同p53相互作用促进Mdm2对p53的泛素化修饰与降解。对Bre启动子的分析及双荧光素报告系统验证发现Nur77可以启动Bre基因的表达。通过构建Bre基因敲除小鼠并对其骨组织进行microCT分析发现敲除Bre不会影响小鼠生长早期的骨发育，但对于生长晚期骨代谢是否产生影响尚待实验验证。　　本论文通过体内外实验首次发现Bre促进成骨分化的新功能并揭示了其通过同p53蛋白直接相互作用进而促进Mdm2介导的p53泛素化修饰与降解的新分子机制。本论文的研究拓展了对Bre功能及p53调控通路的认识，为靶向Bre及p53相关通路进而治疗骨代谢相关疾病提供了新思路。

关 键 词： 成骨分化 蛋白 肿瘤转化相关蛋白 泛素化降解

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