导　　师： 刘云岗

授予学位： 博士

作　　者： ;

机构地区： 南方医科大学

摘　　要： 多氯联苯(polychlorinated biphenyls，PCBs)是一组持久性有机污染物和人类致癌物，可经细胞色素P450(CYPs)酶代谢活化，但大部分PCBs化合物的致突变性及其结构-毒性关系尚不清楚。由于致突变是致癌作用的一个重要机制，分析PCBs致突变性对PCBs危险性评估十分重要。依据氯取代基的位置特征，PCBs可分为两大类，一类因具有与二噁英相似的芳烃受体(aromatic hydrocarbon receptor，AhR)配体活性，又称为二噁英样多氯联苯(dioxin-like PCBs，DL-PCBs)，另一类则称为非二噁英样多氯联苯(non-dioxin-like-PCBs，NDL-PCBs)。课题组前期发现多个NDL-PCBs由人CYP2E1酶活化，从而具有致突变作用;邻位仅有单个氯的化合物似乎致突变性最强，但尚无系统的结构-毒性关系研究。DL-PCBs对表达人CYP2E1的细胞未呈现致突变作用，但其可否由其他CYP酶活化为致突变物尚不清楚。PCBs可作用于不同核受体而调控CYPs表达水平，其中DL-PCBs通过激活AhR上调CYP1酶，而NDL-PCBs可激活雄烷受体(constitutive androstane receptor，CAR)和孕烷受体(pregnane X receptor，PXR)，诱导CYP2B和CYP3A酶的表达。黄曲霉毒素B1(aflatoxin B1，AFB1)是一种依赖CYP1A2和CYP3A4活化的人类致癌物，其与PCBs是否具有联合作用尚无直接证据。　　目的：　　(1)分析含2～4个氯取代基而邻位氯数目不等的NDL-PCBs对表达人CYP2E1和硫酸基转移酶(SULT)1A1的重组中国仓鼠V79细胞系（V79-hCYP2E1-hSULT1A1）诱发微核与Hprt突变的作用，探讨PCBs的结构-毒性关系。(2)采用表达人CYP1A1、CYP1A2和CYP1B1的重组V79细胞及内源性表达CYPs酶的人肝细胞瘤C3A细胞验证DL-PCBs经CYP1酶活化及致突变作用假说。(3)采用人肝细胞（L-02）系探讨NDL-PCBs对核受体、某些CYP酶表达及AFB1遗传毒作用的影响。　　方法：　　采用V79-Mz（对照细胞系）、V79-hCYP2E1-hSULT1A1、V79-hCYP1A1、V79-hCYP1A2、V79-hCYP1B1、L-02和C3A

关 键 词： 多氯联苯 酶 酶 黄曲霉毒素 遗传毒性

领　　域： [] []