导　　师： 佘妙容

授予学位： 硕士

作　　者： (）;

机构地区： 南方医科大学

摘　　要： 背景与目的急性髓性白血病(Acute myeloid Leukemia,AML)是起源于骨髓造血干细胞的恶性疾病,约占成人急性白血病(Acute Leukemia,AL)的80%。近年来,随着联合化疗和异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)的不断发展明显改善了 AML病人的疗效,患者的完全缓解(complete remission,CR)率和无病生存率(disease free survival,DFS)都显著提高,但仍然有15%～25%的患者对化疗或者免疫治疗抵抗,超过60%的患者最终复发死亡。AML难治复发的根本原因是白血病干细胞(Leukemic stem cells,LSCs)的存在,LSCs对常规化疗药物耐药且对allo-HSCT后起关键杀伤作用的同种异体反应性自然杀伤细胞(allo-reactionNK,allo-NK)抵抗,残存的LSCs最终导致AML复发。因此,我们迫切需要新的治疗方法逆转LSCs的耐药和对allo-NK细胞杀伤抵抗,清除LSCs,最终治愈AML。Allo-NK细胞是机体固有免疫系统的主要成分之一,通过表达活化性受体和抑制性受体来识别异常和正常组织细胞。allo-NK细胞对包括白血病在内的多种肿瘤细胞,均有杀伤作用。NK细胞通过其表面的NKG2D和肿瘤细胞表面表达的NKG2D配体结合而激活,激活后的NK细胞能分泌穿孔素和颗粒酶来溶解肿瘤细胞;同时Allo-NK细胞表面表达的TRAIL和FasL,能和肿瘤细胞表面的DR4/5以及Fas结合,通过外源性凋亡途径诱导肿瘤细胞凋亡。allo-NK细胞对白血病细胞的杀伤活性受NKG2DL表达水平的影响,而白血病细胞通过不表达或低表达NKG2DL逃避NK细胞的杀伤。因此,有可能通过调节免疫激活物在LSCs的表达增强其被allo-NK杀伤的作用。LSCs存在多个信号通路异常,其中PI3K/AKT及NF-κB在导致LSCs凋亡抵抗及逃逸免疫治疗中起重要作用。手霉素(Manumycin,Manu)是链霉菌产生的天然抗生素,对多种肿瘤细胞有杀伤作用。我们前期的研究发现Manu能诱导NO产生,并通过线粒体凋亡途径诱导白血病

关 键 词： 手霉素 白血病干细胞 细胞凋亡 信号通路

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