导　　师： 王慧君

授予学位： 博士

作　　者： (）;

机构地区： 南方医科大学

摘　　要： 甲基苯丙胺（Methamphetamine，METH）是世界上滥用最广泛的药物之一，主要效应器官是中枢神经系统。METH可导致大脑以多巴胺神经元为主的脑区损伤，神经细胞出现变性、坏死。METH还可致神经胶质细胞的炎性损伤，产生星形胶质细胞活化、诱导小胶质细胞聚集、释放炎症因子、胶质瘢痕增生等改变。在METH神经毒性损伤的众多机制中，神经炎性损伤的作用尚不明确。星形胶质细胞作为中枢神经系统数量最多的神经胶质细胞，具有多种功能，在保护神经元等方面发挥重要作用，其被激活后能诱导小胶质细胞分化，产生多种细胞因子，并参与炎性反应。因此我们推测，星形胶质细胞在METH神经炎性损伤中同样发挥着不容忽视的作用。　　研究表明，Toll样受体(Toll like receptor，TLR)、Caspase11以及NLRP3炎性体组成的经典与非经典的炎性通路在免疫应答反应中发挥重要作用。而TLR4引起下游NF-κB通路的过度激活，也可能是一些自身免疫性疾病发病的原因，A20作为NF-κB的胞内抑制因子，在炎性通路调节中起到关键作用，可能成为METH神经毒性的治疗靶点。综上所述，我们开展了METH与星形胶质细胞相关研究。　　目的:　　本课题拟研究METH诱导的星形胶质细胞激活的机制，星形胶质细胞炎性通路变化及其在神经元毒性损伤中的作用和调控机制。　　方法:　　通过建立METH染毒原代培养的星形胶质细胞及U87MG细胞模型，METH染毒动物亚急性中毒模型，通过形态学、分子生物学、基因干扰与过表达等技术，探讨炎性通路TLR4—Caspase11—NLRP3炎性体和A20—NF-κB的表达水平。另外通过建立METH染毒星形胶质细胞—神经元共培养模型，探讨METH作用下两种细胞的相互作用关系。　　结果:　　1.METH染毒星形胶质细胞促炎因子IL-1β和IL-18高表达，Caspase11—NLRP3炎性体非经典�

关 键 词： 神经炎性损伤 病理机制 甲基苯丙胺 星形胶质细胞 促炎因子 基因调控