导　　师： 徐湘民

授予学位： 博士

作　　者： (）;

机构地区： 南方医科大学

摘　　要： β地中海贫血是一种世界性的遗传血红蛋白病，高发于中国南方地区。广东广西地区携带率分别为2.54％和6.43％。β地贫致死致残率高，重型患者需要终身输血治疗和服用除铁剂，除骨髓移植外暂无有效的治疗方法。目标区域捕获测序是近年来新兴的一种二代测序方法。通过设计目标区域探针，扩增后进行二代测序。相比于一代测序和全基因组测序，目标区域捕获测序具有价格低廉和高通量的优势，广泛应用于遗传病致病基因筛查和产前诊断。β地中海贫血表型存在很大的异质性，临床表型修饰机制未完全阐明。本研究基于目标区域捕获测序技术对1142例中国地中海贫血人群样本中的相关基因进行测序分析。从测序结果中发现新的基因突变，并研究突变对β地中海贫血表型的修饰作用。GATAD2A为核小体重塑脱乙酰基酶复合物的重要组成部分，在β-YAC转基因小鼠的骨髓细胞中敲降GATAD2A可以诱导γ珠蛋白基因重新开放表达，但机制不明。在小鼠中敲除GATAD2A会导致胚胎致死，说明GATAD2A在发育过程中扮演重要角色。　　本研究中收集1142例中国南方人群地中海贫血病人的外周血，登记每个样本的临床表型资料，提取基因组DNA。对已知红细胞发育相关基因进行捕获测序。测序完成后进行对新发现突变结果进行生物信息学分析。统一遗传背景后比较先证者和对照组之间发病年龄，HbF值和输血需求的差异，研究突变对β地中海贫血表型的影响。对能够修饰β地中海贫贫血表型的突变进行Sanger测序验证，并通过功能实验研究修饰的分子机制。　　通过分析捕获测序结果首次在人群中发现GATAD2A无义突变(NM_017660.4：c.19C＞T,p.Arg7*)1例。测序层数为249次，其中118次测到T，131次测到C，突变杂合率为47.39％。Sanger测序验证突变存在。采集到GATAD2A无义突变先证者

关 键 词： 胎儿 地中海贫血 目标区域捕获测序 基因突变 产前诊断

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