导　　师： 丁克

授予学位： 硕士

作　　者： (）;

机构地区： 暨南大学

摘　　要： 目的：吲哚胺-2,3-双加氧酶1(IDO1)是将色氨酸降解为犬尿氨酸的限速酶，代谢产物犬尿酸可直接抑制效应T细胞的功能，同时微环境中色氨酸的耗竭也会抑制T细胞的增殖，从而通过多途径发挥免疫抑制的作用。很多肿瘤细胞因为能高表达IDO1，从而能逃避T细胞的攻击。许多研究表明，IDO1抑制剂能够调节肿瘤微环境中的色氨酸含量，避免肿瘤微环境中T细胞增殖受抑制，因此成为潜在的免疫治疗药物。羟脒化合物INCB024360和INCB14943（INCB024360类似物）是高度有效的IDO1抑制剂。目前，IDO1抑制剂INCB024360与Pembrolizumab联合用药，评估其在晚期非小细胞肺癌中的疗效和安全性的Ⅰ/Ⅱ期临床研究正在进行中。本研究的目的是解出IDO1与羟基脒化合物INCB14943的复合物晶体结构，并详细说明IDO1与羟基脒化合物INCB14943的结合模式，从而促进基于结构的新型IDO1抑制剂的设计。　　方法：通过构建人源IDO1的基因，并将基因插入pET28a载体中，转化至大肠杆菌中表达IDO1蛋白，用Ni亲和层析柱和分子筛Superdex75柱纯化。得到高纯度的IDO1蛋白后，将羟基脒化合物INCB14943与IDO1蛋白质孵育以进行结晶。　　结果：通过构建质粒、表达和纯化，现在已成功得到纯度大于95%的人源IDO1蛋白，经过晶体初筛，得到了晶体，在晶体衍射数据收集后，我们成功解出了IDO1和INCB14943的共晶结构，并详细阐明了两者之间的结合方式。INCB14943通过肟氮与IDO1蛋白中的血红素结合。进一步的分析还表明，INCB024360类似物的氯原子（3-Cl）与C129的硫原子之间的卤素相互作用显著提高了对IDO1的抑制活性。与其他报道的抑制剂相比，肟氮和卤素相互作用被认为是羟基脒化合物INCB14943的独特特征。　　结论：我们的课题是基于羟基脒化合物INCB14943和IDO1蛋白之间的相互作用的结构学研究，这些结构信息�

关 键 词： 抗肿瘤药物 分子设计 吲哚胺 双加氧酶 羟基脒化合物 晶体结构

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