导　　师： 张勇刚

授予学位： 博士

作　　者： (）;

机构地区： 汕头大学

摘　　要： 研究背景与目的：以多柔比星（Doxorubicin,DOX）为代表的蒽环类药物是临床常用的抗肿瘤药物，基于多柔比星的一线标准化疗方案广泛应用于乳腺癌、淋巴瘤、白血病等血液系统恶性肿瘤及实体肿瘤。然而其临床应用常因明显的心脏毒性而受到限制。多柔比星导致的心脏毒性机制十分复杂，目前主要认为与多种信号通路参与的氧化应激、炎症、线粒体损伤、拓扑异构酶II等导致的心肌细胞不可逆凋亡或坏死有关，但其确切机制尚不清楚，因而尚缺乏行之有效的预防及治疗方法。既往研究发现，部分miRNAs可作为多柔比星心脏毒性的诊治标记物，在多柔比星心脏毒性发生过程中发挥重要作用。近年来研究报道，miR-15b过表达可抑制心肌细胞线粒体ATP生成，介导线粒体功能障碍;miR-15b亦可增加缺血再灌注损伤诱导的心肌细胞凋亡。鉴于心肌缺血缺氧所致心肌损伤与多柔比星心脏损伤常存在氧化应激、线粒体损伤、细胞凋亡等相似生物学机制，miR-15b有可能在多柔比星心脏毒性中也发挥一定作用。此外，左西孟旦是临床上常用的抗心力衰竭药物，具有良好的心肌保护作用。有研究发现，左西孟旦可改善糖尿病大鼠心肌缺血再灌注损伤，其机制与抑制E2F1及上调血管紧张素转换酶2(Angiotensinconvertingenzyme2，ACE2)有关，而此前已有文献报道E2F1上调及ACE2抑制均可促进多柔比星心肌损伤。目前有个案报道左西孟旦对多柔比星导致的心功能异常具有较好效果，但其具体机制尚不清楚。　　基于以上背景，本研究旨在：（1）探究miR-15b在多柔比星所致心脏毒性中作用及机制;（2）探索左西孟旦对多柔比星心脏毒性的心肌保护作用及可能机制。　　研究方法及内容：　　第一部分：miR-15b在多柔比星所致心脏毒性中作用及机制　　（1）DEM的识别、功能富集分析

关 键 词： 多柔比星 基因 心脏毒性 左西孟旦 心肌保护

领　　域： [] []