导　　师： Bernard Meunier; 刘艳

授予学位： 博士

作　　者： (）;

机构地区： 广东工业大学

摘　　要： 尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)是一种最常见起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上,AD以记忆障碍、失认、失语、执行功能障碍及人格和行为改变等全面性痴呆表现为主要特征,至今AD致病机理仍未明。FDA批准的五种抗AD药物无法阻止其进程,只能延缓症状的恶化。AD脑内过渡金属离子(如铜、铁和锌)浓度失常导致Aβ聚集,通过氧化应激反应,产生活性氧簇和过氧化氢造成神经元的损伤和神经细胞毒性。金属离子浓度动态平衡在AD致病机制的研究中起到关键作用。CQ和PBT2是早期进入到临床试验的金属离子螯合剂,但由于两者对铜离子缺乏选择性,与锌离子存在较强螯合性,导致锌离子紊乱,引发神经毒性,最终以失败告终。因此,开发具有高选择性的金属离子螯合剂作为治疗AD的潜在药物显得尤为重要。本论文在本课题组前期研究成果的基础上,在喹啉环C2位引入了柔性脂肪链,设计合成了一系列四配位单8-氨基(8-羟基)喹啉铜离子螯合剂。通过紫外分光光度法,探究了该系列化合物与铜离子、锌离子的螯合性和选择性。结果表明,该系列铜离子螯合剂与铜离子的亲核常数在8至10之间,与铜离子和Af3的亲核常数(log Kapp[Aβ-cu2+1=10-11)相差无几,无法满足铜离子螯合剂作为抗AD潜在药物的要求。此外,采用在喹啉环上引入不同的取代基的方式,以其和铜离子的亲核常数为标准,对构效关系进行了探究。结果表明:(1)喹啉环上含一个吸电子取代基、含两个吸电子取代基和C8位含氨基(羟基)对该系列化合物与铜离子的亲核常数影响不大;(2)喹啉环含甲基的供电子取代基时,该系列化合物和铜离子的亲核常数提高了 4个数量级,但与锌离子的亲核常数在8.5-9.4之间,大于锌离子与血清蛋白亲核常数(logKapp[HSA-Zn2+]= 6-8),引起锌离子紊乱。因此,采用增长喹啉环C2位上碳链长�

关 键 词： 阿尔茨海默症 铜离子螯合剂 四配位单 氨基喹啉 抗氧化应激

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