导　　师： 索绪斌

学科专业： J08

授予学位： 硕士

作　　者： ;

机构地区： 广东药科大学

摘　　要： 芒果苷元化学名为1,3,6,7-四羟基氧化蒽酮,属于双苯并吡喃酮类黄酮化合物,是芒果苷的活性代谢物。现代研究发现芒果苷元具有多种药理作用,在多种疾病的治疗中存在巨大潜力,尤其在降尿酸作用中,芒果苷元既可以降低体内血尿酸水平,又可以改善高尿酸引起的肾脏损伤,具有很好的研究价值。本文对其降尿酸作用进行验证,研究它在动物体内的药代动力学及组织分布,并创新性地提出将其制备成分散片,通过口服给药达到提高片剂溶出度和生物利用度的目的。1.硅胶柱色谱分离纯化芒果苷元硅胶柱色谱法分离纯化半化学合成的芒果苷元粗品,制备高纯度的芒果苷元。采用硅胶柱层析法将芒果苷元粗品依次用体积比为10:0.2:0.5、10:0.3:0.5、10:0.5:0.5、10:0.7:0.5、10:1:0.5的氯仿-甲醇-甲酸混合洗脱剂进行洗脱。通过MS、1H-NMR和IR对得到的产物进行结构确认。HPLC测得芒果苷元的含量大于98.6%（面积归一化法）。2.芒果苷元的降尿酸作用观察芒果苷元对高尿酸血症小鼠的降尿酸作用。将雄性昆明小鼠随机分为6组:空白组、模型组、芒果苷元低、中、高剂量（5、10、15 mg·kg-1）组、别嘌醇组。除空白组外,其余各组灌胃给药氧嗪酸钾盐,建立高尿酸血症模型,第6天开始造模后空白组、模型组给予生理盐水,其余各组给予相应治疗药物,治疗时间为7天,实验结束后分别测定血清中尿酸、尿素氮、肌酐及肝脏中黄嘌呤氧化酶的含量。结果显示,与模型组相比,芒果苷元可以显著降低高尿酸血症小鼠的尿酸水平,抑制肝脏黄嘌呤氧化酶的活性,并对高尿酸血症小鼠肾脏损害有改善功能。3.芒果苷元在大鼠体内的药代动力学研究建立测定大鼠血浆样品中芒果苷元含量的HPLC法,探讨其在大鼠胃肠道给药后的药代动力学过程。单剂量灌胃给药芒果苷元后,于不同时间点对大鼠眼眶静脉丛取血,以对硝基苯酚为内标物质,血浆样品用乙酸乙酯-甲酸（10:1）萃取,HPLC测定血浆中芒果苷元的浓度。色谱条件为:色谱柱:Platisil 5μm ODS（250×4.6 mm）;流动相:乙腈-水-甲酸（40:60:0.5 pH=2.74）;柱温:室温;流速:0.8 mL·min-1;检测波长:312 nm。进样体积:20μL。结果显示,芒果苷元在0.54162μg·mL-1血浆浓度范围内呈线性关系（r=0.998）。日内日间精密度RSD值均小于7.5%,提取回收率均大于74.3%。用药动学软件Winnonlin 6.1计算主要药动学参数为:t max为0.5h;t 1/2为（3.46±0.903）h;ρmax为（26.9±3.17）μg·mL-1;AUC 0-t为（52.4±12.0）μg·h·mL-1;MRT 0-t为（2.67±0.16）h。4.芒果苷元在小鼠体内的组织分布研究观察小鼠胃肠道给药后,芒果苷元在各组织的分布情况。小鼠单剂量灌胃给药芒果苷元,分别于15、30、50、90 min脱臼处死,迅速取出心、肝、脾、肺、肾、脑组织。以对硝基苯酚为内标物质,各组织匀浆样品用甲醇-甲酸（6:1）萃取,HPLC测定各组织匀浆中芒果苷元的浓度。结果显示,在0.4646μg·mL-1组织匀浆浓度范围内,芒果苷元在心、肝、脾、肺、肾、脑组织中呈线性关系（r>0.993）,日间日内精密度RSD均小于8.4%,提取回收率均大于72.2%。结果显示,胃肠道给药后,芒果苷元迅速分布于心、肝、脾、肺、肾组织中,其中肝、肾组织中30 min时达到最大浓度,肺组织中50min达到最大浓度,肝组织中浓度最高,其次为肾、肺组织。心、脾组织中只在15min时检测到芒果苷元,30 min时未检测到。在脑组织中未检测到芒果苷元,说明芒果苷元不能透过血脑屏障。5.芒果苷元分散片制备工艺研究及其质量控制筛选芒果苷元分散片制备工艺的最优处方。粉末直接压片法压片,以分散均匀性为指标,采用单因素试验筛选填充剂、崩解剂的种类,通过正交设计试验对处方进行优化。最终处方确定为:主药含量为10%,MCC为66.7%,PVPP为8.58%,L-HPC为5.72%,润滑剂微粉硅胶为1%。制得的分散片在90 s内全部崩解,溶出度为81.12%,用HPLC测定其平均标示含量为100.2%。更多还原

关 键 词： 芒果苷元 抗高尿酸血症 [864696]药代动力学 组织分布 [6770361]分散片

分 类 号： [R284;R285.5]

领　　域： [] []