导　　师： 张为民

授予学位： 硕士

作　　者： (）;

机构地区： 广东药科大学

摘　　要： 研究背景和目的肺癌的肿瘤相关死亡率在恶性肿瘤中居首位,其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌类型的80-85%。随着分子诊断技术的深入研究,有驱动基因的晚期NSCLC患者的治疗模式转向基于驱动基因分型的靶向治疗。棘皮动物微管蛋白4-间变淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因是肺癌驱动基因的一种,约占NSCLC 3%-5%。PROFILE1014研究显示,第一代间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂(ALKTKI)Crizotinib用于治疗晚期ALK阳性NSCLC患者的客观有效率高达74%,奠定了Crizotinib作为晚期ALK阳性NSCLC患者一线治疗的地位,但大多数患者在接受治疗约11个月后病情出现进展。ALK激酶域二次突变是Crizotinib的主要耐药机制之一,第二代及第三代ALK-TKIs可以克服大部分Crizotinib耐药引起的二次突变。尤其是第三代ALK-TKI Lorlatinib,一种新型、高选择性、高效的TKI,对包括G1202R在内的所有Crizotinib耐药突变具有较好的抗肿瘤活性。既往研究显示,虽然Lorlatinib用于既往接受过一种ALK-TKI治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者时,其客观有效率为57%,但患者在治疗约14个月后也会不可避免地出现获得性耐药。针对晚期ALK阳性NSCLC患者的治疗,目前临床上存在两个主要问题。第一,第三代ALK-TKI Lorlatinib的确切耐药机制尚未阐明,其耐药后缺乏相应的靶向治疗。第二,化疗仍是Lorlatinib耐药后的主要选择之一,但目前暂缺乏ALK阳性NSCLC患者Lorlatinib耐药后对不同化疗药物的敏感性差异的研究。所以探讨Lorlatinib的耐药机制、选择合适的化疗药物是临床面临的重要问题。基于以上研究背景,本研究选用EML4-ALK融合基因阳性、对Crizotinib耐药的NSCLC细胞株SNU-2535,以逐步递增Lorlatinib剂量的方法建立获得性耐药细胞株SNU-2535 LR,在此基础上进一步探讨其耐药机制、克服其耐药的治疗策略以及耐药细胞对不同化疗药物敏感性的差异。以期为临

关 键 词： 非小细胞肺癌 获得性耐药 化疗

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