导　　师： 吴水珠

授予学位： 博士

作　　者： ;

机构地区： 华南理工大学

摘　　要： 本研究设计和合成了三种基于可断裂反应的纳米前药体系。研究结果表明,所设计前药体系可以被肿瘤微环境内过度表达的谷胱甘肽或者被生物正交催化剂所激活,发生可断裂反应进而释放出母药和荧光信号分子,这样不仅能够通过荧光成像技术来跟踪监测药物的释放行为,而且还能选择性地杀死肿瘤细胞并有效的抑制肿瘤生长,从而达到诊断治疗一体化的结果。本研究的主要内容和结果如下:1)设计和合成了一种谷胱甘肽响应型分子靶向纳米前药。表皮生长因子受体(EGFR)是分子靶向抗癌药物的理想靶标,同时针对EGFR信号通路的上游和下游关键点而设计的药物体系有望进一步提升药物的疗效。本工作中,将一种黄酮类药物槲皮素经二硫键连接形成一种槲皮素衍生物(QSSQ),并采用共沉淀自组装法与一种EGFR激酶抑制剂埃罗替尼共同构建成纳米前药体系。该体系在一般生理环境下稳定,然而在进入还原型谷胱甘肽(GSH)过度表达的肿瘤组织后其二硫键被断裂,引起纳米粒子破坏并释放出埃罗替尼和槲皮素。埃罗替尼作为活性药物通过抑制EGFR上游信号通路的激酶来阻碍EGFR通路;而释放出的槲皮素不仅由于聚集诱导发光效应(AIE)产生了强烈荧光信号,还可以通过抑制EGFR下游信号通路和埃罗替尼产生药物协同作用。该体系在肿瘤细胞中具有较高的细胞毒性,在异植瘤小鼠体内显示出良好的肿瘤抑制效果。2)设计和合成了金属钯催化的生物正交可断裂反应纳米前药。生物正交可断裂反应已经成为调控生理过程中的新兴手段,然而将其应用于活体内药物释放的相关研究还处于起步阶段。我们所设计的钯催化生物正交前药体系由以下部分组成:钯催化响应的炔丙基、具有自消除性质的香豆素荧光团和抗癌药物氮芥(NCl)。体外实验中,前药分子在钯催化剂的作用下发生生物

关 键 词： 纳米前药 生物正交可断裂反应 谷胱甘肽 肿瘤抑制 荧光成像

领　　域： []