导　　师： 谭宁

授予学位： 博士

作　　者： (）;

机构地区： 南方医科大学

摘　　要： 第一章社区人群高血压左室肥厚的患病率及危险因素分析背景和目的:左室肥厚是最为常见的高血压靶器官损害。左室肥厚是心肌梗死、猝死、卒中、充血性心力衰竭及心血管疾病总死亡率的强预测因子。左室肥厚的亚型分类影响心血管预后。本文采用最新的左室肥厚分类定义,对社区高血压患者规范化管理网络管理的有效数据进行回顾性分析,旨在分析东莞寮步社区高血压人群左室肥厚及各亚型的患病率及其危险因素。方法:本回顾性分析对2290例未合并其他心血管疾病、心脏瓣膜病和射血分数≥50%的高血压患者的一般资料、实验室检查及心脏超声指标进行分析。并根据最新的左室几何构型分类系统,分析左室肥厚各亚型的危险因素。结果:共检出左室肥厚555人(24.2%),向心型左室肥厚为最常见的左室肥厚亚型,其患病率为14.8%。多元logistic回归分析结果显示,左室肥厚的危险因素为收缩压、年龄,其保护因素为男性。在调整年龄、性别、体重指数(BMI)、高血压病史和饮酒史后,逐步回归分析表明,与离心型左室肥厚(离心非扩张型左室肥厚及离心扩张型左室肥厚)相比,向心型左室肥厚的相关危险因素更多。年龄、颈围(NC)、收缩压(SBP)、高尿酸血症和饮酒与向心型左室肥厚呈正相关,而BMI和男性与向心型左室肥厚呈负相关。饮酒是向心型左室肥厚最强的危险因素。年龄和腹型肥胖与离心非扩张型左室肥厚呈正相关,而男性与离心非扩张型左室肥厚呈负相关。腹型肥胖是离心非扩张型左室肥厚最强的危险因素。SBP和年龄与离心扩张型左室肥厚呈正相关,而男性与离心扩张型左室肥厚呈负相关。年龄是离心扩张型左室肥厚最强的危险因素。结论:本研究高血压人群左室肥厚患病率为24.2%,收缩压水平、年龄及女性是左室肥厚的危险因素。向心型左室肥厚是检出率最高的左室肥厚亚型,其合并的相关危险因素更多。第二章循环miRNA-92b、miRNA-155与高血压左室肥厚的相关性研究背景与目的:microRNAs是一类长约22个核苷酸的单链、内源性的非编码小分子RNA,主要在转录后水平调控基因的表达。已有大量研究证实,miRNAs不仅在心血管发育过程中发挥重要作用,而且与心肌肥大、心肌纤维化、心脏重构、心力衰竭及心肌梗死等心血管疾病的发生密切相关。由于miRNAs在循环中的稳定性,循环miRNAs已被证实为多种心血管疾病的生物标志物。本研究选采用qRT-PCR方法验证循环miR-155、miR-92b、miR-133b水平与高血压左室肥厚的相关性。方法:从社区高血压患者数据库中随机选取资料完整的高血压左室肥厚、高血压非左室肥厚各40例,同时从社区中选取年龄、性别相匹配的正常健康人群为正常对照组40例,收集患者外周血标本。用试剂盒提取血浆中总RNA,以RNA为模板反转录cDNA,随后使用miRNA荧光定量检测试剂盒分别检测循环miR-155、miR-92b、miR-133b表达水平,选用U6为内参,采用△Ct值法分别计算miR-155、miR-92b、miR-133b相对表达水平,使用 Spearman相关、Logistic回归及ROC曲线对miRs相对表达水平进行分析。结果:与正常健康人群相比,高血压合左室肥厚人群的miR-155、miR-133b表达上调,miR-92b表达下调,miR-155、miR-92b的表达水平与左室质量指数及诊室收缩压水平的显著相关。miR-155与左室质量指数正相关,可能具有潜在的促心肌肥大作用,miR-92b与左室质量指数负相关,可能具有潜在的抗心肌肥大作用。结论:我们的研究结果表明,miR-155、miR-92b可能参与是高血压患者血压调节及左室肥厚的发生,可能是高血压心肌肥厚的治疗靶点。但是,其具体机制仍然需要进一步的研究证实。第三章miR-92b在血管紧张素Ⅱ诱导的心肌细胞肥大中的作用及机制研究背景与目的:miRs在心肌肥厚的发生、进展过程中发挥重要作用。近来有研究发现一些miRs在心肌细胞肥大过程中表达下调,可能均有潜在的抗心肌肥厚作用。本研究组前期已验证在高血压左室肥厚患者循环miR-92b表达下调。本研究旨在进行体外细胞实验验证miR-92b在AngⅡ诱导的心肌肥大模型中的表达水平,证实其是否具有抑制心肌肥大的作用以及相关机制。方法和结果:在Ang-Ⅱ诱导的肥大小鼠心肌细胞中miR-92b表达水平明显下调。在Ang-Ⅱ处理后的心肌细胞中转染miR-92bmimic,结果显示,过表达miR-92b使经Ang-Ⅱ诱导后的NMVCs中ANP和β-MHC蛋白表达水平显著下调。荧光素酶活性检测结果显示,GATA6是miR-92b直接作用靶基因。经Ang-Ⅱ诱导建立的心肌细胞肥大模型中,NMVCs中ANP和β-MHC蛋白表达水平的明显增加,GATA6 mRNA及蛋白表达水平显著上调。转染miR-92bmimic后,GATA6mRNA和蛋白的相对表达水平均显著下调;转染GATA6siRNA后,GATA6mRNA和蛋白相对表达水平也显著下调。FITC-鬼笔环肽染色结果表明miR-92b mimic和GATA6 siRNA可改善因Ang-Ⅱ处理导致的NMVCs增大。经Ang-Ⅱ处理后的NMVCs,分别转染miR-92b mimic和GATA6 siRNA,miR-92b mimic和GATA6 siRNA可使ANP,β-MHC和GATA6的蛋白表达水平下调。转染NF-κB P65 siRNA敲低P65可改善NMVCs中因Ang-Ⅱ诱导的miR-92b的表达下调。NF-κB抑制剂QNZ可以改善Ang-Ⅱ诱导的miR-92b的表达下调。结论:本研究结果表明miR-92b在AngⅡ诱导的心肌细胞肥大中表达下调,可改善心肌肥大性反应。miR-92b通过下调GATA6的表达,以抑制心肌细胞肥大性改变。抑制NF-κB通路的激活可改善NMVCs中因Ang-Ⅱ诱导的miR-92b的表达下调。miR-92b可能是预防和治疗心肌肥大的潜在靶点。更多还原

关 键 词： [3668761]左室肥厚 亚型 危险因素 [5975184]高血压 miRNAmiR-92b [570959]心肌肥大 血管紧张素Ⅱ GATA6

分 类 号： [R544.1;R542.2]

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