导　　师： 王慧君

授予学位： 博士

作　　者： ;

机构地区： 南方医科大学

摘　　要： 甲基苯丙胺(Methamphetamine，METH)，是苯丙胺类兴奋剂中滥用最普遍的一种，因其制作简单，价格低廉，获取容易，作用持久，兴奋性强等特点，使其成为危害最严重的新型毒品之一。甲基苯丙胺的心血管毒性作用受到广泛关注，急性冠状动脉综合征、高血压、主动脉夹层、肺动脉高压等心血管并发症与甲基苯丙胺滥用存在关联。平滑肌细胞是组成血管壁的重要成分，其功能及结构的变化是导致上述疾病发生的细胞病理学基础，猜想METH可能会引起血管平滑肌细胞的损伤，继而引起心血管功能损伤。　　本实验室前期研究发现METH可通过线粒体Nupr1-Chop/P53-PUMA/Beclin1通路诱导血管内皮细胞发生凋亡，甲基苯丙胺诱导的主动脉瘤及主动脉夹层动脉瘤模型中血管平滑肌细胞的凋亡maker基因表达上升，因此我们猜想METH可通过类似的分子通路引起血管平滑肌细胞发生凋亡。内质网应激(Endoplasmic reticulumstress，ERS)是本课题组研究较多的细胞内重要的凋亡信号通路，CHOP在调节ERS介导的细胞凋亡的过程中起着非常关键的作用，外来因素引起ERS时，受相关转录因子调控，可通过上调CHOP蛋白表达水平，进而激活其下游凋亡相关基因表达，引起细胞凋亡，因此CHOP相关内质网应激途径是本课题的关注重点。　　目的：　　探讨CHOP相关内质网应激途径介导平滑肌细胞凋亡的分子通路，为METH诱导的心血管毒性损伤调控机制提供理论依据，并为METH心血管系统损伤的研究及干预治疗提供策略及可能靶点。　　方法：　　建立体内及体外METH染毒模型，通过内质网抑制剂4-PBA及RNAi技术等干预目的蛋白CHOP的表达，采用Western Blot，流式细胞术，TUNEL染色，免疫共沉淀等技术，检测内质网应激及凋亡相关通路中的相关蛋白，探讨CHOP介导的信号通路在METH诱导平滑肌细胞损伤�

关 键 词： 甲基苯丙胺 毒性作用 蛋白 内质网应激 平滑肌细胞 细胞凋亡