导　　师： 王慧君

授予学位： 硕士

作　　者： ;

机构地区： 南方医科大学

摘　　要： 甲基苯丙胺(Methamphetamine，METH),俗称“冰毒”,是一种新型合成毒品。因其见效快、兴奋持续时间长、价格低以及合成技术简单等特点，已成为全球滥用排名第二的毒品。METH滥用对多器官具有毒性损伤作用，其中对中枢神经系统的毒性损伤作用尤为突出。大量的临床资料表明，METH可对大脑神经元产生直接的损害作用，导致神经元变性、坏死，并出现一系列急慢性功能障碍。一直以来，关于METH神经毒性损伤的研究往往与其导致神经细胞凋亡及自噬相关，但对METH诱导的神经元程序性坏死则未见报道。研究表明程序性坏死(Necroptosis)与多种疾病的发生发展有关，包括创伤、缺血/再灌注损伤、神经退行性变等。因此我们对METH是否可以导致神经元发生程序性坏死及其机制进行了探索，发现METH可以引起程序性坏死关键信号分子受体相关作用蛋白激酶-3(Receptor-interacting protein kinase3，RIP3)表达升高及活化，但RIP3是怎样介导METH诱导的神经元程序性坏死呢？　　目的：　　本课题拟探讨RIP3在METH诱导的多巴胺能神经元程序性坏死的分子机制，旨在明确了RIP3在METH介导的细胞程序性坏死中的作用，完善和补充METH介导的细胞死亡的机制，为METH神经毒性损伤机制研究及基因干预提供理论依据。　　方法：　　本课题拟从吸食METH死者的脑组织标本入手，通过形态学观察确定METH能引起神经元发生坏死。通过构建体内、外METH染毒模型，使用特异性抑制剂，慢病毒干扰干预RIP3的表达及活化。采用HE染色，免疫组化染色，Western Blot，TUNEL染色，免疫荧光等技术检测干预前后RIP3的表达情况，及其下游信号通路分子的变化情况探讨RIP3在METH诱导的神经元程序性坏死作用。　　结果：　　1.吸食METH死者纹状体区域出现噬神经现象，表明了METH可以促进神经元发生坏死，

关 键 词： 甲基苯丙胺 神经毒性 程序性坏死 信号分子受体相关作用蛋白激酶