导　　师： 周伟杰

授予学位： 博士

作　　者： (）;

机构地区： 南方医科大学

摘　　要： 肝脏疾病在世界范围内是致死的重要原因，我国尤为严重。大部分肝脏疾病属于慢性肝病，肝纤维化在其中扮演特别重要的角色。目前世界上尚无有效药物治疗肝纤维化，因此，突破肝纤维化治疗瓶颈将有可能为治疗大部分肝病带来希望，产生极大的社会效益和经济效益。　　本课题以四氯化碳(CCl4)诱导慢性肝纤维化为主要研究模型，研究了Lgr5+肝脏组织干细胞在肝纤维化进展中的作用，探讨了通过诱导Lgr5+肝脏组织干细胞治疗肝纤维化的可能性。我们发现，在CCl4诱导的慢性肝纤维化进程中，Lgr5+肝脏组织干细胞出现，并且在整个肝纤维化进程中一直存在，经鉴定该细胞具有干细胞活性。当我们用腺病毒介导的Lgr5shRNA或Crispr/cas9技术将Lgr5敲低，在体外，Lgr5+肝组织干细胞失去了类器官形成能力;在体内，肝纤维化变得更加严重。而当我们分离Lgr5+肝组织干细胞，然后进行体内移植，肝纤维化症状得到大大缓解，这说明Lgr5+肝组织干细胞有抑制肝纤维化的功能。我们进一步筛选到肝细胞生长因子HGF与Rspo1联合可以诱导体内体外Lgr5+肝脏干细胞增多。静脉联合注射重组HGF蛋白和Rspo1蛋白可有效治疗肝纤维化，回复肝功能，而当Lgr5被敲低时，静脉联合注射重组HGF蛋白和Rspo1蛋白则失去了治疗肝纤维化的效果，这些证据表明，HGF/Rspo1蛋白通过诱导内源Lgr5+肝脏组织干细胞治疗肝纤维化。更重要的是，我们在临床病人肝纤维化样本中也发现了Lgr5+肝脏细胞的存在，我们分离了人Lgr5+肝脏细胞进行体外类器官培养和诱导分化，验证了其干细胞属性，在体外可形成类器官，同时HGF与Rspo1蛋白对人Lgr5+肝脏组织干细胞也具有诱导增殖作用。这提示我们的研究有很强的临床应用可能。　　本课题研究阐明了Lgr5+肝组织干细胞在肝纤维化进程及损伤修复过程

关 键 词： 慢性肝纤维化 肝脏组织干细胞 蛋白 蛋白 临床疗效

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