导　　师： 高天明

授予学位： 硕士

作　　者： (）;

机构地区： 南方医科大学

摘　　要： 抑郁症是一种常见的精神疾病,发病率呈逐年上升的趋势。单胺递质学说是抑郁症发病生物学机制中最早提出的假说,也是目前临床上药物治疗的主要靶点。虽然据此开发的抗抑郁药物如5-羟色胺再摄取抑制剂有较好的疗效,但仍存在药物起效慢、有效率低、严重的毒副作用及停药后高复发率等问题。因此,阐明抑郁症发病机制,寻找抗抑郁新药靶是当前抑郁症研究的关键科学问题。研究表明给予小鼠GABAB1受体拮抗剂或者敲除小鼠GABAB1受体,小鼠表现出抗抑郁样行为;阻断小鼠的GABAB受体后,小鼠海马神经再生显著增加;在先天抑郁的大鼠模型中,其海马的GABAB1b mRNA表达水平较正常大鼠表达水平高,这些结果提示我们小鼠海马GABAB1受体可能参与抑郁样行为的调节,而目前并不知道何种细胞类型上的GABAB1受体参与调控这一过程。因此本文主要探索小鼠海马不同细胞类型上的GABAB1受体对抑郁样行为的作用。利用RNA干扰技术,选择性敲低海马CA1区锥体神经元或者中间神经元上的GABAB1受体,小鼠并没有表现出行为上的变化;而选择性敲低海马CA1区星型胶质细胞上的GABAB1受体的表达,结果发现小鼠在强迫游泳实验中表现出抗抑郁样行为。为了进一步验证星型胶质细胞上的GABAB1受体参与抗抑郁样行为的调节,我们利用转基因技术,构建星型胶质细胞特异性敲除GABAB1受体的小鼠(Aldh1l1-CreER:GABAB1-loxp小鼠(cKO小鼠));在动物行为检测中发现,cKO小鼠在强迫游泳实验中的不动时间相比对照小鼠(GABAB1-loxp小鼠(WT小鼠))明显减少,提示星型胶质细胞GABAB1,受体可能参与抗抑郁样行为调节。为了进一步研究小鼠海马CA1星型胶质细胞GABAB1受体如何影响小鼠行为,我们检测cKO小鼠和WT小鼠抑郁相关脑区组织的BDNF的表达水平,我们发现敲除星型胶质细胞GABAB1受体后,海马BDNF水平升高;分别培养cKO小鼠和WT小鼠星型胶质细胞和神经元并检测BDNF蛋白表达水平,和WT小鼠相比cKO小鼠星型胶质细胞的BDNF表达水平升高而神经元的BDNF表达水平没有明显差异,提示我们敲除小鼠星型胶质细胞GABAB1受体后,表达上调的BDNF可能参与到小鼠抗抑郁行为的调节过程中,并且很可能是星型胶质细胞来源的BDNF在发挥作用。特异性干扰cKO小鼠星型胶质细胞BDNF蛋白表达水平,其在强迫游泳实验中的不动时间回到正常水平,表明星型胶质细胞GABAB1受体是通过影响星型胶质细胞BDNF表达水平来影响小鼠行为的。更多还原

关 键 词： 抑郁症 γ-氨基丁酸B1型受体 [615378]星型胶质细胞 [3102606]强迫游泳 脑源性神经营养因子

分 类 号： [R749.41]

领　　域： []