导　　师： 蔡绍曦

授予学位： 博士

作　　者： (）;

机构地区： 南方医科大学

摘　　要： 目的：　　支气管哮喘（简称哮喘）是以气道慢性炎症、气道高反应性及气道重塑为主要特征的一种疾病。气道上皮细胞是肺部抵御外界环境的第一道屏障，哮喘病人气道上皮细胞屏障功能明显受损。气道上皮细胞屏障破坏是导致慢性气道炎症、气道高反应性的重要机制之一。脂肪酸结合蛋白4（Fatty Acid Binding Protein4，FABP4）是脂肪酸结合蛋白家族的主要成员之一，既可以调节细胞内脂肪酸代谢，也参与调控炎症反应。然而，FABP4对哮喘气道上皮屏障功能及气道炎症的影响及作用机制尚不清楚。　　方法：　　1.体内实验，构建屋尘螨(HDM)诱导的哮喘模型，给予FABP4抑制剂BMS灌胃，观察哮喘小鼠气道反应性、气道炎症情况和气道上皮细胞粘附连接蛋白E-cadherin表达。　　2.体外实验，建立HDM刺激的气道上皮细胞16-HBE细胞模型，分别给予hrFABP4、siFABP4、FABP4抑制剂BMS、Foxm1抑制剂RCM-1和ROS抑制剂NAC等处理，ELISA检测培养基上清中IL-4、IL-5和IL-13水平，电阻仪检测细胞跨膜电阻(Transepithelial electrical resistance，TER)，右旋糖酐-FITC检测细胞通透率，免疫荧光检测E-cadherin表达分布，DCF-DA染色观察ROS水平。　　结果：　　1.抑制FABP4显著减轻哮喘小鼠气道炎症和E-cadherin的破坏。　　相较于HDM诱导的哮喘组，口服FABP4抑制剂BMS后，哮喘小鼠气道高反应性、血清总IgE、肺泡灌洗液中Th2炎症因子(IL-4、IL-5和IL-13)、巨噬细胞计数、中性粒细胞计数和嗜酸粒细胞计数均显著下降(P＜0.05);肺组织HE染色，可见气道周围炎症反应也显著减轻（P＜0.05）;免疫组化见E-cadherin表达分布破坏也明显减轻。　　2.HDM通过促进FABP4表达诱导的气道上皮细胞炎症反应和屏障破坏。　　16-HBE细胞模型中，随着HDM刺激浓度的增加，FABP4表达逐渐增加(P＜0.05)，敲低FABP4表达，可以显著减少HDM�

关 键 词： 支气管哮喘 气道上皮屏障 功能损伤 气道炎症 脂肪酸结合蛋白 叉头盆蛋白质 活性氧族

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