导　　师： 林永成

学科专业： G0303

授予学位： 博士

作　　者： ;

机构地区： 中山大学

摘　　要： 本论文分为两大部分，第一部分是研究四个海洋真菌(no.1893,no.3895，sbe-3,zzf-60)的代谢产物，对抗肿瘤活性的mycoepoxydiene进行催化氢化得到两个新化合物，优化真菌no.1893产mycoepoxydiene的培养基；第二部分使用量化计算方法初步研究海洋真菌no.1893、xylariasp.(no.2508)活性产物的构效关系。论文第一章至第四章属于第一部分内容，论文第五章至第六章属于第二部分内容。 第一章.阐明了海洋真菌是一个极有前景的药物新来源，目前已经从海洋真菌中筛选分离得到抗肿瘤、酶抑制剂、抑制细菌等活性新化合物。在后基因组时代，开展海洋真菌次生代谢产物的研究，对发现治疗人类各种疾病的药物具有重大意义。 第二章.研究海洋真菌no.1893代谢产物，从中分离得到14个已知化合物，其中化合物mycoepoxydiene(1893c)表现出显著的抗肿瘤活性。对其进行了催化氢化，得到两个新化合物hexahydromycoepoxydiene(1893d)，(+)-deacetylhexahydromycoepoxydiene(1893e)，其结构通过波谱、单晶x-ray衍射等手段表征。化合物1893c、1893d、1893e体外对hela细胞的ic50分别为5.5,100,50μg/ml。 第三章.对海洋真菌no.1893培养基的发酵条件进行优化。先通过plackett-burman设计筛选出培养基中对真菌no.1893产mycoepoxydiene的主要影响因素为ph值、蛋白胨浓度和葡萄糖浓度；后通过box-behnken设计及响应面分析法得到最优条件：葡萄糖浓度12.5g/l，蛋白胨浓度0.13g/l，ph6.6，使mycoepoxydiene的发酵浓度从6.0mg/l提高到23.5mg/l,增加了近四倍。这将为深入研究mycoepoxydiene的药理活性提供稳定的保障。 第四章.对三种海洋真菌no.3895，sbe-3和zzf60代谢产物进行研究。从这些真菌中分离到14个已知化合物，其中4个环二肽、丁二酸及piliformicacid等，还有两个化合物尚未确定结构。另外对海洋真菌sbe-3的低极性部分进行gc-ms分析，主要成分是：十四碳酸甲酯、12-甲基-十八碳酸甲酯、十六碳酸甲酯、(z)-9-十八烯酸甲酯、14-甲基十五烷酸甲酯和十八烷酸甲酯。 第五章.用量化从头算的方法研究化合物1893c～e的电子结构与抗肿瘤活性的关系，首次从理论化学的角度解释各化合物的活性差异，为进一步研究此类化合物的药理活性提供理论指导：首先通过hf、dft/b3lyp计算的优化构型与单晶比较，确定dft/b3lyp是合适的计算方法。其次讨论了dft/b3lyp计算的优化构型、原子电荷分布、前线分子轨道等。最后将量化参数与化合物的抗肿瘤活性相关，发现各化合物的前线轨道能级，内酯的β-c原子上所带电荷等量化参数与活性显著相关，表明化合物的内酯为其抗肿瘤的活性部位，为结构修饰提供理论上的指导。 第六章.用量化半经验计算方法研究化合物2508a～f的电子结构与其药理活性的关系，首次从理论化学的角度解释各化合物的活性差异，为进一步研究此类化合物的药理活性提供理论指导：首先通过半经验am1、mndo、pm3方法的优化构型与单晶比较，确定pm3是合适的计算方法。其次讨论了pm3计算的优化构型、原子电荷分布、前线分子轨道等。最后将量化参数与化合物的活性进行相关，发现化合物2508a～d的分子体积、elumo、clogp等量化参数与其抑制乙酰胆碱酯酶的活性显著相关；化合物2508b、2508a、2508f的分子体积、ehomo、clogp等量化参数与其对l-typeca2+通道的阻抗活性显著相关。另外通过dft/b3lyp方法，从前线轨道能级、二阶稳定化能、溶剂化自由能、化合物总能量及其热力学函数的比较，化合物2508b比2508c要稳定；室温下2508c在dmso中异构为2508b是一个放热、自发、熵增大的反应，其△g为-17.389kj/mol。

关 键 词： 海洋真菌 代谢产物 培养基 构效关系 量化计算

分 类 号： [Q949.32 O62]

领　　域： [生物学] [理学] [理学]