导　　师： 郭祀远

学科专业： H2202

授予学位： 博士

作　　者： ;

机构地区： 华南理工大学

摘　　要： 生物粘附给药是上世纪90年代中期提出的一种药物传递新理念，它是借助于药物载体材料对生物粘膜或上皮细胞产生特殊粘附力，从而达到延长给药系统在特定部位滞留时间而提高药物的生物利用度。根据这一理念所开发的生物粘附载体材料和相关给药系统近年来受到了极大的关注，成为现代药剂学领域的研究前沿和热点。在考察国内外有关细胞特异性生物粘附材料和相关给药系统研究现状的基础上，本论文提出以自然界中资源丰富和生物相容性好的天然多糖-淀粉作为研究对象，采用适当的重组或修饰技术，合成具有结肠靶向功能的抗消化淀粉，并在抗消化淀粉分子中引入适当的糖蛋白配体，构建了对结肠上皮细胞具有特异性粘附和具有良好药物释放性能的淀粉口服结肠靶向生物粘附载体材料。
　　 根据人体消化道不同部位环境条件和淀粉的链结构及聚集态结构特点，选择醋酸酯化修饰方法来调节淀粉的抗消化性能，使其在模拟人体上消化道环境中能抵御胃酸和酶的降解，从而获得良好的结肠靶向性，解决了淀粉在人体胃肠道中易被酸和酶降解消化而不具备结肠靶向性能的问题；通过控制醋酸酯化取代程度，来调控淀粉载体材料在模拟人体消化道中运转时发生脆化和破损的速度，从而调节其在结肠环境中的释放行为；根据人体结肠粘膜上皮细胞表面糖残基的特点，筛选出糖蛋白-CONA作为特异性粘附配体，将其偶联于醋酸酯抗消化淀粉分子中，从而使淀粉载体材料具有了对人体结肠上皮细胞特异性识别粘附功能。最终实现从分子水平上对淀粉的结肠靶向性能、结肠上皮细胞特异识别粘附性能和药物释放性能进行调控，设计出性能优良的淀粉口服结肠靶向生物粘附载体材料。
　　 选择膜控型薄膜包衣微丸作为剂型，采用挤出-滚圆和流化床制剂技术，在研究各种因素对制剂成型的影响和优化制剂工艺的基础上，进行构建淀粉口服结肠靶向粘附薄膜包衣微丸新型给药系统。体外模拟实验和动物实验结果表明，该给药系统无论是载5-氨基水杨酸小分子化学药物还是促肝细胞生长因子、胰岛素和牛血清白蛋白等多肽蛋白质生物大分子药物，均呈现出良好的结肠靶向性能、药物释放性能和结肠特异粘附性能，可在结肠部位停留较长的时间，显著提高给药效果，可望为多肽蛋白质类生物大分子药物实现口服途径给药提供新的剂型。
　　 综合运用FT-IR、RAMAN、DMA等多种现代分析技术，从分子层面上对淀粉口服结肠靶向生物粘附材料的链结构和聚集态结构、各种制剂影响因素以及糖蛋白的引入对薄膜包衣微丸给药系统的结肠靶向性能、结肠特异识别粘附性能和药物释放行为的影响进行研究。在此基础上，揭示了淀粉口服结肠靶向粘附薄膜包衣微丸的释药机制为药物通过连续包衣膜的溶解与扩散机制；研究还表明，所建立的释药动力学方程符合LOGISTIC分布。其结果为淀粉作为结肠靶向细胞特异性识别粘附材料应用提供了理论依据和实验数据。
　　 应用先进的活体成像技术追踪分析淀粉口服结肠靶向粘附薄膜包衣微丸给药系统在活体小鼠消化道环境中的转运、靶向、粘附及释放等之间的动态关系，获得很好的研究结果，表明这种活体成像新技术可望为建立可靠的体外胃肠道模拟模型提供快速的体内验证方法。本论文的动物实验结果与体外模拟实验结果趋势一致，也表明了所建立的体外模拟人体消化道实验系统适用于新载体材料或新给药系统在消化道环境中靶向性能和释放性能的研究。
　　 本论文通过对淀粉口服结肠靶向生物粘附载体材料和给药系统的关键科学问题进行深入系统的研究，通过从分子水平上调节淀粉结构，构建了性能优良的淀粉口服结肠靶向粘附薄膜包衣微丸新型给药系统，建立了其药物释放动力学方程。这为多肽蛋白质类生物大分子药物实现口服途径给药提供了新的剂型，将淀粉在生物材料领域的应用推进更深层次，并为天然多糖的高附加值利用提供了新的思路。

关 键 词： 淀粉载体材料 口服结肠靶向 生物粘附给药 薄膜包衣微丸 释放行为 抗消化淀粉 药物释放性能

分 类 号： [TQ460.4]

领　　域： [化学工程]