导　　师： 古练权

学科专业： G0303

授予学位： 博士

作　　者： ;

机构地区： 中山大学

摘　　要： 天然产物又称次级代谢产物，具有结构的多样性和生物活性的多样性，在新药的发现中起着重要作用。然而，部分天然产物由于其活性不够强、作用特异性低、药代动力学性质不理想或毒副作用大等缺点，不能直接药用，需要作进一步的结构改造或修饰。为此，本论文选定氧化异阿朴菲和氧化阿朴菲两种生物碱为母体进行结构修饰，并研究了所得衍生物的多种生理活性。主要工作包括： 1)氧化异阿朴菲类生物碱衍生物的合成及其生理活性研究。 以dna和乙酰胆碱酯酶为靶点，设计合成了一系列新颖的氧化异阿朴菲碱衍生物9a-j和10a-h。应用荧光光谱、cd光谱和uv光谱研究了化合物与小牛胸腺dna和人类端粒末端dna序列的相互作用。实验结果表明部分化合物可以有效的嵌入双螺旋dna，并且对人类端粒末端dna序列形成g-四联体有一定的促进作用。大多数衍生物对肿瘤细胞具有较强的细胞毒作用。同时，我们发现，大部分化合物对乙酰胆碱酯酶有很强的抑制作用，ic<,50>值在纳摩尔浓度水平。且对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制选择性较强，最好的化合物的乙酰胆碱酯酶抑制能力比对丁酰胆碱酯酶强1980倍。动力学研究表明它们对乙酰胆碱酯酶的抑制作用属于混合型抑制，衍生物既能直接与酶的活性部位结合，也能和酶的pas部位结合从而抑制酶的活性。 2)氧化阿朴菲类生物碱衍生物的合成及其生理活性研究。 设计合成了一系列新颖的氧化阿朴菲生物碱衍生物11a-i和12a-f。应用荧光、cd和uv光谱研究了合成的衍生物与小牛胸腺dna的相互作用，并且进行了抗肿瘤活性研究。实验结果表明合成的衍生物能有效的嵌入dna进而表现出较强的肿瘤细胞毒性。同时对合成的衍生物与乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的相互作用进行了研究。实验结果表明，合成的氧化阿朴菲生物碱衍生物对乙酰胆碱酯酶的抑制能力比氧化异阿朴菲衍生物要弱，ic<,50>值在0.65-35μm之间。对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的选择性也比氧化异阿朴菲衍生物要差。但是动力学研究表明，这类化合物也能同时作用与乙酰胆碱酯酶的pas和活性中心部位。为进一步的结构修饰打下了良好的基础。

关 键 词： 氧化异阿朴菲衍生物 氧化阿朴菲衍生物 乙酰胆碱酯酶抑制剂 抗肿瘤活性 生物活性

分 类 号： [O629.3]

领　　域： [理学] [理学]