导　　师： 杨连生

学科专业： H2202

授予学位： 博士

作　　者： ;

机构地区： 华南理工大学

摘　　要： 高分子量壳聚糖在药学领域已经得到广泛的研究。但由于其水溶性差，在作为药物载体的应用上受到极大限制。而低分子量的水溶性壳聚糖(简称水溶性壳聚糖，wsc)不但具有生物相容性、可生物降解性和无毒性，而且拥有良好的水溶性和一些独特的生物活性，如降低血液胆固醇和高血压、预防感染、控制关节炎以及提高抗肿瘤活性等。由此水溶性壳聚糖作为药物载体材料越来越受到人们的重视，现已被用于非病毒基因载体的研究中。虽然水溶性壳聚糖应用于蛋白质药物载体的研究仍未见报道，但现有对一些不溶于水的低分子量壳聚糖负载蛋白质药物的研究能间接地证明其可行性。因此，将水溶性壳聚糖替代高分子量壳聚糖应用于蛋白药物载体材料以避免后者存在的不利因素影响是非常有意义的工作。 本文选择以牛血清蛋白(bsa)为模型药物，采用温和的离子交联法，在中性环境中首次制备了水溶性壳聚糖及其蛋白载药纳米粒子。并运用透射电镜(tem)、傅立叶红外光谱(ftir)和x-射线衍射(xrd)等分析手段表征了水溶性壳聚糖纳米粒子的形貌和结构特征。系统地考察了水溶性壳聚糖的制备条件、分子参数(分子量和脱乙酰度)对纳米粒子的粒径、zeta电位、产率、负载和体外释放蛋白药物的影响。并研究了聚乙二醇(peg)和海藻酸钠对水溶性壳聚糖纳米粒子的结构和释药性能的作用。最后采用多种药学释放模型对水溶性壳聚糖及其peg和海藻酸钠修饰的纳米粒子的体外释放进行了拟合。主要研究结论如下： wsc及其载药纳米粒子均为实心的球形结构，粒径在20～190 nm之间，结构性能稳定。在一定wsc、三聚磷酸钠(tpp)浓度范围内，wsc纳米粒子须在一定质量比(wsc/tpp)的条件下才能生成，其产率随着wsc/tpp比率增大而减小。蛋白药物负载试验表明，wsc纳米粒子对bsa具有较好的负载性能。粒子的负载率随着wsc/7rpp质量比增大而减小。体外释放研究表明，wsc纳米粒子对bsa具有良好的缓释效果；且释放速率随着bsa载药量的增加、wsc起始浓度的增大以及环境温度的升高而加快。 wsc分子参数影响试验表明，较小分子量wsc更易与tpp交联生成纳米粒子，而随着wsc分子量的增大，纳米粒子的粒径和产率增大；随着脱乙酰度的增大，wsc纳米粒子的zeta电位和产率增大，而其粒径减小。负载率和载药量均随着wsc分子量或脱乙酰度的增大而提高。同时，较大分子量或较高的脱乙酰度的wsc纳米粒子具有更好的缓释性能。经peg和海藻酸钠修饰的粒子形貌仍为较规则的球形结构。peg对wsc与tpp的交联成球作用影响不明显，而海藻酸钠参与了粒子的成球过程。peg的修饰降低了纳米粒子对药物的负载率和载药量，而海藻酸钠的修饰则提高粒子的负载率和载药量。peg的修饰在一定程度上加快了纳米粒子bsa的释放：海藻酸钠的修饰减小了wsc纳米粒子的“暴释”现象，且呈现出更良好的缓释性能。 二级动力学模型可用于模拟wsc及其peg修饰的纳米载体体系：bsa的释放。而针对海藻酸钠修饰wsc纳米载体的bsa释放情况，本文提出了基于扩散控制和阻力膜结构控制作用相偶合的半经验模型，验证结果表明具有很好的拟合效果。

关 键 词： 水溶性壳聚糖 蛋白药物 纳米粒子 牛血清蛋白 蛋白释放

分 类 号： [TQ460 TQ281]

领　　域： [化学工程] [化学工程]